作者：動(dòng)脈網(wǎng) 胡琦玥近期，聚焦神經(jīng)系統(tǒng)疾病細(xì)胞治療領(lǐng)域的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)——慧心醫(yī)谷對(duì)外宣稱，其首個(gè)管線：自體iNSC-DAP（誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化的多巴胺能前體細(xì)胞）制劑，已經(jīng)在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院完成有關(guān)帕金森治療的干細(xì)胞自體移植*,。

*本次臨床試驗(yàn)為研究者發(fā)起的臨床研究（Investigator Initiated Trials，IIT）

該試驗(yàn)是全球首例以iNSC為種子細(xì)胞進(jìn)行帕金森治療的臨床研究,，標(biāo)志著我國(guó)已然進(jìn)入神經(jīng)疾病干細(xì)胞療法探索的世界前列,。本次臨床試驗(yàn)對(duì)帕金森干細(xì)胞療法、神經(jīng)性疾病的治療來(lái)說(shuō),，都是研發(fā)及臨床治療歷史上的重大里程碑事件,。

在該療法的創(chuàng)新研究中，慧心醫(yī)谷的科學(xué)家們是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)啟靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型驗(yàn)證工作的團(tuán)隊(duì),，且目前已取得有效性數(shù)據(jù),。值得注意的是，本次臨床試驗(yàn)得到了宣武醫(yī)院細(xì)胞治療中心以及其相關(guān)臨床資源的大力支持,。宣武醫(yī)院作為國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心,、中國(guó)國(guó)際神經(jīng)科學(xué)研究所、國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,，擁有全國(guó)最大的帕金森診療中心,，在該疾病領(lǐng)域的科學(xué)研究、醫(yī)教資源,、臨床經(jīng)驗(yàn),、患者基數(shù)等方面均具有強(qiáng)大優(yōu)勢(shì)。細(xì)胞治療中心將積淀十余載的研究成果以知識(shí)產(chǎn)權(quán)形式向慧心醫(yī)谷轉(zhuǎn)移,，慧心醫(yī)谷也打磨建設(shè)出一套完備技術(shù)體系,，完成了醫(yī)、技,、工的鏈條銜接,，也造就了今日的重大創(chuàng)舉。

帕金森是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病,?！吨袊?guó)帕金森病治療指南（第四版）》指出，全球帕金森病患者數(shù)量預(yù)計(jì)將從2005年的410萬(wàn)增長(zhǎng)至2030年的870萬(wàn),。隨著老齡化社會(huì)來(lái)臨,，預(yù)計(jì)到2030年，我國(guó)帕金森病患者數(shù)將達(dá)500萬(wàn),，幾乎占到全球患者數(shù)的一半,。

同時(shí),，部分抗精神病、抗抑郁,、抗高血壓,、鎮(zhèn)靜催眠、抗痙攣等藥物在副作用中標(biāo)注出存在增加帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn),。而當(dāng)下社會(huì)生存壓力升高,，接受抗精神病、抗抑郁,、抗高血壓,、抗失眠等藥物治療的青壯年人數(shù)也在升高。故除老年化社會(huì)的影響外,，潛在的藥源性帕金森綜合征患者正在不斷增多,。

但目前，我們對(duì)于帕金森病僅能圍繞患者生活質(zhì)量管理進(jìn)行治療,。對(duì)于早中期患者來(lái)說(shuō),，醫(yī)生一般開(kāi)具抗膽堿能藥物、DAs,、金剛烷胺,、MAO-BI、復(fù)方左旋多巴胺/恩他左旋多巴胺等藥物,。隨著病情的進(jìn)展藥物作用逐漸減弱,，長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)顯著的耐藥問(wèn)題和其他副作用。

約50%的患者將在患病3-5年后出現(xiàn)“關(guān)期”顯著和異動(dòng)癥顯著的情況,，其中一小部分患者可采取神經(jīng)核毀損手術(shù)或腦深部電刺激（Deep brain stimulation,，DBS）。一般來(lái)說(shuō),，DBS手術(shù)需要在關(guān)期及異動(dòng)癥嚴(yán)重時(shí)實(shí)施,，單次手術(shù)費(fèi)用約十余萬(wàn)到三十余萬(wàn)元人民幣。  

2023年4月11日第27個(gè)世界帕金森病日,，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院陳彪教授在接受神經(jīng)時(shí)訊的采訪中分享到：“對(duì)于PD的治療,，臨床上仍以對(duì)癥治療為主。許多患者都在期盼奇跡的出現(xiàn),，希望這個(gè)病能完全治好,，我覺(jué)得這個(gè)目前還很難達(dá)到?！钡J(rèn)為早期診斷,、阻斷疾病發(fā)展、改善功能,、干細(xì)胞治療和基因治療等,，將會(huì)是帕金森病未來(lái)研究的“著力點(diǎn)”,。

雖然這條路還很長(zhǎng)，但干細(xì)胞,、基因治療在疾病修復(fù),、再生等方面的發(fā)展也在逐步得到行業(yè)認(rèn)可，或許能夠發(fā)展成為患者期盼的長(zhǎng)效對(duì)因治療途徑,。

從致病原因分析，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為帕金森病是由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病變,，導(dǎo)致多巴胺分泌數(shù)量明顯減少,，從而阻礙了大腦對(duì)肌肉的指揮能力，而造成的一種神經(jīng)性病變,。

補(bǔ)充多巴胺就成為一種常用疾病管理思路,。左旋多巴胺是治療早期帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)療法，也是該疾病治療中最有效的對(duì)癥藥物,，全球服用患者比例高達(dá)75%。但大多數(shù)患者,，隨著疾病進(jìn)展和左旋多巴長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。長(zhǎng)期服用該藥物引起的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)已經(jīng)成為帕金森治療最具挑戰(zhàn)的問(wèn)題,。

那如果通過(guò)補(bǔ)充獲得多巴胺不能產(chǎn)生理想效果,，我們是否可以讓機(jī)體恢復(fù)自主產(chǎn)生多巴胺的能力呢？

干細(xì)胞療法成為破解當(dāng)前局面的新思路,。

2006年中山伸彌首次對(duì)小鼠體細(xì)胞導(dǎo)入4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子重編程為干細(xì)胞狀態(tài),，并因此于2012年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2007年人類皮膚細(xì)胞被成功誘導(dǎo)為iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）,，此后iPSC療法陸續(xù)開(kāi)始臨床研究,。受此推動(dòng)，各類干細(xì)胞療法IND注冊(cè)激增,。

在帕金森干細(xì)胞療法研究領(lǐng)域,，目前全球已有拜耳、Sana Biotechnology,、Aspen Neuroscience,、慧心醫(yī)谷、睿健醫(yī)藥,、士澤生物,、霍德生物、躍賽生物,、等企業(yè)進(jìn)入到創(chuàng)新研發(fā)中,。其中,，拜耳和慧心醫(yī)谷的對(duì)應(yīng)管線進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

iPSCs的定向誘導(dǎo)分化是目前較為常見(jiàn)的技術(shù)手段,，目前僅慧心醫(yī)谷一家企業(yè)選擇采用iNSCs的技術(shù)研發(fā)路徑,。整體而言，無(wú)論iPSC還是iNSC療法的開(kāi)發(fā)思路均是將重新編程的干細(xì)胞定向分化為神經(jīng)前體細(xì)胞,。

慧心醫(yī)谷在采訪中表示,，公司之所以看好iNSC技術(shù)在帕金森細(xì)胞治療中的應(yīng)用，一方面是因?yàn)閕NSC分化周期相對(duì)較短,，更適合產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā),，是一種理想的可產(chǎn)業(yè)化種子干細(xì)胞；另一方面,，該類細(xì)胞干性相對(duì)較弱,，僅分化為神經(jīng)類細(xì)胞，致瘤風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,，安全性相對(duì)較高,。不僅如此，通過(guò)該技術(shù)原理拓展開(kāi)發(fā)出的其他類型神經(jīng)前體細(xì)胞,，還可為帕金森病以外的其他退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供全新治療手段和策略,。

基于此分析，iNSCs針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的移植治療前景是值得期待的,，有望成為中國(guó)科學(xué)家攻克干細(xì)胞治療底層關(guān)鍵技術(shù)的重要關(guān)鍵,。

慧心醫(yī)谷成立于2021年,，目前，公司已經(jīng)用定向誘導(dǎo)分化而成的iNSC前體在小鼠,、猴等動(dòng)物中進(jìn)行了臨床試驗(yàn),，印證了其定向誘導(dǎo)分化的iNSC-DAP只會(huì)表達(dá)成對(duì)治療有效的A9型多巴胺能神經(jīng)元，并在安全性和療效性方面取得積極結(jié)果,。

慧心醫(yī)谷的技術(shù)是定向誘導(dǎo)的iNSC-DAP在體內(nèi)能夠高度特異性的分化成多巴胺能神經(jīng)元,。首先科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在小鼠帕金森模型中證實(shí)了該技術(shù)的有效性。隨后,，在靈長(zhǎng)類帕金森模型中證實(shí)iNSCs可以在體內(nèi)自然分化為成熟神經(jīng)元,，且在后續(xù)3個(gè)月未表現(xiàn)出成瘤風(fēng)險(xiǎn)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，移植到非人靈長(zhǎng)類紋狀體及黑質(zhì)區(qū)域的iNSC-DAP可以在體內(nèi)成熟,，并分化表達(dá)為TH的A9型多巴胺能神經(jīng)元。而膽堿能神經(jīng)元CHAT、谷氨酸能神經(jīng)元VGlut1等去其他類型神經(jīng)元均為陰性,，這表明移植入靈長(zhǎng)類腦內(nèi)的iNSC-DAP,，在體內(nèi)可以定向分化成熟為多巴胺能神經(jīng)元，并且?guī)缀醪粫?huì)發(fā)展為其他類型的神經(jīng)元,。這對(duì)于后續(xù)技術(shù)規(guī)范和安全性評(píng)估來(lái)說(shuō),，都是相當(dāng)積極的信號(hào)。

在后續(xù)為期1年的病理組織觀察中,，可以看到大量神經(jīng)元細(xì)胞維持在存活狀態(tài),，新形成的神經(jīng)元的突觸能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)距離投射，對(duì)該個(gè)體運(yùn)動(dòng)功能的改善將會(huì)是長(zhǎng)期有效的,。

基于以上動(dòng)物模型研究,，慧心醫(yī)谷將該管線積極推進(jìn)到了臨床研究階段。本次全球首例人自體iNSC-DAP治療帕金森IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）已通過(guò)宣武醫(yī)院倫理審查,，并在國(guó)家衛(wèi)健委,、食品藥品監(jiān)督管理局完成備案，宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,、神經(jīng)外科,、放射與核醫(yī)學(xué)科、細(xì)胞治療中心,、護(hù)理科等通力協(xié)作,，順利完成手術(shù)移植。

本次IIT計(jì)劃入組患者10例,，目前已進(jìn)行了2年的基線隨訪。當(dāng)前已完成2例患者的治療細(xì)胞樣本制備,，正在進(jìn)行完整的檢測(cè)和驗(yàn)證,，準(zhǔn)備在近期進(jìn)行該兩例患者的腦內(nèi)移植，同步正在進(jìn)行第三例患者的細(xì)胞樣本制備,。

基于當(dāng)前進(jìn)展,，公司計(jì)劃將于2024年啟動(dòng)中美雙邊IND申請(qǐng)。未來(lái)也計(jì)劃基于當(dāng)前自體干細(xì)胞療法的成果,，延展至異體iNSC-DAP療法的工藝研究,，將該技術(shù)發(fā)展成為一項(xiàng)可放大生產(chǎn)的帕金森病細(xì)胞治療制劑。

依據(jù)公開(kāi)報(bào)道數(shù)據(jù)，2022年我國(guó)帕金森患者約為300萬(wàn),。DBS作為中晚期患者的重要改善方式,，我國(guó)目前累計(jì)僅3萬(wàn)患者接受過(guò)該手術(shù)，市場(chǎng)滲透率1%,。全球目前接受DBS手術(shù)的患者累計(jì)達(dá)到18萬(wàn)人,，相關(guān)醫(yī)療年收入約為540億元,。

隨著該患者群體不斷增多，未來(lái)這一市場(chǎng)還將繼續(xù)擴(kuò)展,。預(yù)計(jì)2030年,，我國(guó)中晚期患者數(shù)量將上升至250-350萬(wàn)。針對(duì)該目標(biāo)人群,，未來(lái)異體iNSC-DAP的手術(shù)移植市場(chǎng)有望達(dá)到數(shù)百億元規(guī)模,。

慧心醫(yī)谷將“臨床價(jià)值”和“患者受益”放在藥物開(kāi)發(fā)思路的首位?！耙淮我浦?，長(zhǎng)期有效”，這是公司成立以來(lái)孜孜追求的美好愿景,。

作為全球首個(gè)iNSCs產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目,，慧心醫(yī)谷已為其匹配了來(lái)自宣武醫(yī)院的豐富帕金森臨床病例。基于對(duì)致病機(jī)理的清晰研究,，以及從減少藥物副作用,、徹底治愈疾病出發(fā)的創(chuàng)新研究思路，公司如果能夠?qū)NSC-DAP手術(shù)得到完備驗(yàn)證并開(kāi)拓異體移植技術(shù),，未來(lái)將有機(jī)會(huì)打破帕金森傳統(tǒng)治療困境,，“撬動(dòng)”這一百億市場(chǎng)。