作者：動脈網(wǎng) 胡琦玥近期，聚焦神經(jīng)系統(tǒng)疾病細胞治療領域的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)——慧心醫(yī)谷對外宣稱,，其首個管線：自體iNSC-DAP（誘導神經(jīng)干細胞分化的多巴胺能前體細胞）制劑,，已經(jīng)在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院完成有關帕金森治療的干細胞自體移植*。

*本次臨床試驗為研究者發(fā)起的臨床研究（Investigator Initiated Trials,，IIT）

該試驗是全球首例以iNSC為種子細胞進行帕金森治療的臨床研究,，標志著我國已然進入神經(jīng)疾病干細胞療法探索的世界前列。本次臨床試驗對帕金森干細胞療法,、神經(jīng)性疾病的治療來說,，都是研發(fā)及臨床治療歷史上的重大里程碑事件。

在該療法的創(chuàng)新研究中,，慧心醫(yī)谷的科學家們是國內最早開啟靈長類動物模型驗證工作的團隊,，且目前已取得有效性數(shù)據(jù)。值得注意的是,，本次臨床試驗得到了宣武醫(yī)院細胞治療中心以及其相關臨床資源的大力支持,。宣武醫(yī)院作為國家神經(jīng)疾病醫(yī)學中心、中國國際神經(jīng)科學研究所,、國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心,，擁有全國最大的帕金森診療中心，在該疾病領域的科學研究,、醫(yī)教資源,、臨床經(jīng)驗、患者基數(shù)等方面均具有強大優(yōu)勢,。細胞治療中心將積淀十余載的研究成果以知識產(chǎn)權形式向慧心醫(yī)谷轉移,，慧心醫(yī)谷也打磨建設出一套完備技術體系，完成了醫(yī),、技,、工的鏈條銜接，也造就了今日的重大創(chuàng)舉。

帕金森是僅次于阿爾茲海默癥的第二大神經(jīng)系統(tǒng)疾病,?！吨袊两鹕≈委熤改希ǖ谒陌妫分赋觯蚺两鹕』颊邤?shù)量預計將從2005年的410萬增長至2030年的870萬,。隨著老齡化社會來臨,，預計到2030年，我國帕金森病患者數(shù)將達500萬,，幾乎占到全球患者數(shù)的一半,。

同時，部分抗精神病,、抗抑郁,、抗高血壓、鎮(zhèn)靜催眠,、抗痙攣等藥物在副作用中標注出存在增加帕金森病的患病風險,。而當下社會生存壓力升高，接受抗精神病,、抗抑郁,、抗高血壓、抗失眠等藥物治療的青壯年人數(shù)也在升高,。故除老年化社會的影響外,，潛在的藥源性帕金森綜合征患者正在不斷增多。

但目前,，我們對于帕金森病僅能圍繞患者生活質量管理進行治療,。對于早中期患者來說，醫(yī)生一般開具抗膽堿能藥物,、DAs,、金剛烷胺、MAO-BI,、復方左旋多巴胺/恩他左旋多巴胺等藥物,。隨著病情的進展藥物作用逐漸減弱，長期服用會出現(xiàn)顯著的耐藥問題和其他副作用,。

約50%的患者將在患病3-5年后出現(xiàn)“關期”顯著和異動癥顯著的情況,，其中一小部分患者可采取神經(jīng)核毀損手術或腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）,。一般來說,，DBS手術需要在關期及異動癥嚴重時實施，單次手術費用約十余萬到三十余萬元人民幣,。  

2023年4月11日第27個世界帕金森病日,，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院陳彪教授在接受神經(jīng)時訊的采訪中分享到：“對于PD的治療,，臨床上仍以對癥治療為主。許多患者都在期盼奇跡的出現(xiàn),，希望這個病能完全治好,，我覺得這個目前還很難達到?！钡J為早期診斷,、阻斷疾病發(fā)展、改善功能,、干細胞治療和基因治療等,，將會是帕金森病未來研究的“著力點”。

雖然這條路還很長,，但干細胞,、基因治療在疾病修復、再生等方面的發(fā)展也在逐步得到行業(yè)認可,，或許能夠發(fā)展成為患者期盼的長效對因治療途徑。

從致病原因分析,，目前大多數(shù)學者認為帕金森病是由于中腦黑質多巴胺能神經(jīng)細胞發(fā)生病變，導致多巴胺分泌數(shù)量明顯減少,，從而阻礙了大腦對肌肉的指揮能力,，而造成的一種神經(jīng)性病變。

補充多巴胺就成為一種常用疾病管理思路,。左旋多巴胺是治療早期帕金森病的標準療法,，也是該疾病治療中最有效的對癥藥物，全球服用患者比例高達75%,。但大多數(shù)患者,，隨著疾病進展和左旋多巴長期使用會產(chǎn)生運動并發(fā)癥，包括癥狀波動和異動癥,。長期服用該藥物引起的運動波動已經(jīng)成為帕金森治療最具挑戰(zhàn)的問題,。

那如果通過補充獲得多巴胺不能產(chǎn)生理想效果，我們是否可以讓機體恢復自主產(chǎn)生多巴胺的能力呢,？

干細胞療法成為破解當前局面的新思路,。

2006年中山伸彌首次對小鼠體細胞導入4個轉錄因子重編程為干細胞狀態(tài)，并因此于2012年獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,。2007年人類皮膚細胞被成功誘導為iPSC（誘導多能干細胞）,，此后iPSC療法陸續(xù)開始臨床研究。受此推動,，各類干細胞療法IND注冊激增,。

在帕金森干細胞療法研究領域，目前全球已有拜耳、Sana Biotechnology,、Aspen Neuroscience,、慧心醫(yī)谷、睿健醫(yī)藥,、士澤生物,、霍德生物、躍賽生物,、等企業(yè)進入到創(chuàng)新研發(fā)中,。其中，拜耳和慧心醫(yī)谷的對應管線進入了臨床試驗階段,。

iPSCs的定向誘導分化是目前較為常見的技術手段,，目前僅慧心醫(yī)谷一家企業(yè)選擇采用iNSCs的技術研發(fā)路徑。整體而言,，無論iPSC還是iNSC療法的開發(fā)思路均是將重新編程的干細胞定向分化為神經(jīng)前體細胞,。

慧心醫(yī)谷在采訪中表示，公司之所以看好iNSC技術在帕金森細胞治療中的應用,，一方面是因為iNSC分化周期相對較短,，更適合產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，是一種理想的可產(chǎn)業(yè)化種子干細胞,；另一方面,，該類細胞干性相對較弱，僅分化為神經(jīng)類細胞,，致瘤風險相對較低,，安全性相對較高。不僅如此,，通過該技術原理拓展開發(fā)出的其他類型神經(jīng)前體細胞,，還可為帕金森病以外的其他退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供全新治療手段和策略。

基于此分析,，iNSCs針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的移植治療前景是值得期待的,，有望成為中國科學家攻克干細胞治療底層關鍵技術的重要關鍵。

慧心醫(yī)谷成立于2021年，目前,，公司已經(jīng)用定向誘導分化而成的iNSC前體在小鼠,、猴等動物中進行了臨床試驗，印證了其定向誘導分化的iNSC-DAP只會表達成對治療有效的A9型多巴胺能神經(jīng)元,，并在安全性和療效性方面取得積極結果,。

慧心醫(yī)谷的技術是定向誘導的iNSC-DAP在體內能夠高度特異性的分化成多巴胺能神經(jīng)元,。首先科學家團隊在小鼠帕金森模型中證實了該技術的有效性。隨后,，在靈長類帕金森模型中證實iNSCs可以在體內自然分化為成熟神經(jīng)元,，且在后續(xù)3個月未表現(xiàn)出成瘤風險。

進一步研究發(fā)現(xiàn),，移植到非人靈長類紋狀體及黑質區(qū)域的iNSC-DAP可以在體內成熟,，并分化表達為TH的A9型多巴胺能神經(jīng)元。而膽堿能神經(jīng)元CHAT,、谷氨酸能神經(jīng)元VGlut1等去其他類型神經(jīng)元均為陰性,，這表明移植入靈長類腦內的iNSC-DAP，在體內可以定向分化成熟為多巴胺能神經(jīng)元,，并且?guī)缀醪粫l(fā)展為其他類型的神經(jīng)元,。這對于后續(xù)技術規(guī)范和安全性評估來說，都是相當積極的信號,。

在后續(xù)為期1年的病理組織觀察中,，可以看到大量神經(jīng)元細胞維持在存活狀態(tài)，新形成的神經(jīng)元的突觸能夠實現(xiàn)長距離投射,，對該個體運動功能的改善將會是長期有效的,。

基于以上動物模型研究，慧心醫(yī)谷將該管線積極推進到了臨床研究階段,。本次全球首例人自體iNSC-DAP治療帕金森IIT（研究者發(fā)起的臨床試驗）已通過宣武醫(yī)院倫理審查,，并在國家衛(wèi)健委,、食品藥品監(jiān)督管理局完成備案,，宣武醫(yī)院神經(jīng)內科、神經(jīng)外科,、放射與核醫(yī)學科,、細胞治療中心、護理科等通力協(xié)作,，順利完成手術移植,。

本次IIT計劃入組患者10例，目前已進行了2年的基線隨訪,。當前已完成2例患者的治療細胞樣本制備,，正在進行完整的檢測和驗證，準備在近期進行該兩例患者的腦內移植,，同步正在進行第三例患者的細胞樣本制備,。

基于當前進展，公司計劃將于2024年啟動中美雙邊IND申請,。未來也計劃基于當前自體干細胞療法的成果,，延展至異體iNSC-DAP療法的工藝研究,，將該技術發(fā)展成為一項可放大生產(chǎn)的帕金森病細胞治療制劑。

依據(jù)公開報道數(shù)據(jù)，2022年我國帕金森患者約為300萬,。DBS作為中晚期患者的重要改善方式,，我國目前累計僅3萬患者接受過該手術，市場滲透率1%,。全球目前接受DBS手術的患者累計達到18萬人,，相關醫(yī)療年收入約為540億元。

隨著該患者群體不斷增多,，未來這一市場還將繼續(xù)擴展,。預計2030年，我國中晚期患者數(shù)量將上升至250-350萬,。針對該目標人群,，未來異體iNSC-DAP的手術移植市場有望達到數(shù)百億元規(guī)模。

慧心醫(yī)谷將“臨床價值”和“患者受益”放在藥物開發(fā)思路的首位,?！耙淮我浦玻L期有效”,，這是公司成立以來孜孜追求的美好愿景,。

作為全球首個iNSCs產(chǎn)業(yè)化項目，慧心醫(yī)谷已為其匹配了來自宣武醫(yī)院的豐富帕金森臨床病例,。基于對致病機理的清晰研究,，以及從減少藥物副作用、徹底治愈疾病出發(fā)的創(chuàng)新研究思路,，公司如果能夠將iNSC-DAP手術得到完備驗證并開拓異體移植技術,，未來將有機會打破帕金森傳統(tǒng)治療困境，“撬動”這一百億市場,。